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CONTRE LE DOPAGE

EXCLUSIVITE / Les médicaments dopants

29 Mars 2011 , Rédigé par contre le dopage Publié dans #Etudes sur le dopage

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Cet article est EXCLUSIF car il n'a pas été publié dans Sport et Vie

 

A-t-on vécu la pire des situations dans l’histoire du dopage avec l’arrivée de l’EPO en 1988 et dont le test de détection ne fut mis au point que 12 ans plus tard ? A partir de 1990, plus le TDF grimpe, plus il va vite et Lance Armstrong détient la moyenne record de 41,654 km/h sur le TDF 2005.En athlétisme, les records masculins du 5000 m et du 10000 m explosent .Le rdm du 10000m avait gagné 23 sec en 20 ans (de 1973 à 1993).Puis de 1993 à 1996, il progresse de 29 sec : on a la même progression en 3 ans qu’en 20 ans ! Le rdm du 5000m gagne 20 sec en 10 ans de 1987 à 1997 ; le même gain avait demandé 17 ans de 1965 à 1982. Il est battu 6 fois entre 1990 et 2000, alors qu’après la mise au point  du test de l’EPO, il ne sera battu qu’une fois en 2004.On peut aussi s’étonner de la densité d’athlètes qui passent sous les 13 et 27 min sur ces distances. Sur marathon, pendant 20 ans, le rdm masculin se situe dans les 2h08.Carlos Lopes, issu du 10000m, fait 2h07.12 à Rotterdam en 1985.Puis, c’est la surprise Da Costa qui fait 2h06.05 à Berlin en 1998. Le record gagne  ensuite 2 minutes  en 10 ans. Certains spécialistes pensent qu’aucune grande performance n’a été réalisée sans l’aide de l’EPO pendant ces 10 années.

 

L’EPO pose de nombreux problèmes aux contrôleurs. C’est un produit à demi-vie courte (5h).Elle reste 24 h dans le sang et jusqu’à 4 jours dans l’urine. Il suffisait d’arrêter la cure quelques jours  avant la compétition pour garantir un contrôle négatif. Dans les années 2000, les critères de positivité de l’AMA ne concernaient que certaines EPO (EPREX®, NEORECORMON®…).Puis les EPO biosimilaires fabriquées par les laboratoires clandestins et par l’industrie pharmaceutique permirent d’échapper à la positivité du test. En accroissant la sensibilité des méthodes de détection et en choisissant de nouveaux critères d’interprétation des résultats, la lecture des résultats fut plus discriminante. Le problème de la détection des EPO biosimilaires n’existe plus actuellement : de nouveaux critères  de positivité (80% d’isoformes basiques) permettent de rendre un test positif. Par contre, les microdoses d’EPO posent toujours problème, de faibles doses de ce produit entraînant une positivité de moins de 24 H; mais il serait peut-être possible de déceler indirectement ce dopage avec le passeport sanguin en se basant sur la fluctuation de certains paramètres. Les grandes avancées par rapport à l’époque de l’interview de JPdM (1991) sont que l’AMA collabore maintenant étroitement dès les premières phases de développement des molécules avec les sociétés pharmaceutiques et que les échantillons peuvent être conservés et ré-analysés au fil des avancées scientifiques : le délai de prescription stipulé par le code mondial antidopage est de 8 ans, ce qui avait permis de coincer Bernard Kohl sur le TDF 2008 et Rachid Ramzi aux JO de Pékin.


Les échantillons prélevés à Vancouver devraient être testés à nouveau quand le test de détection de l’HEMATIDE® (peptide mimétique de l’EPO) sera validé. Fait inquiétant, ce peptide  aurait été utilisé dès 2006 sur le Giro et l’EPO  CERA (MIRCERA®) dès 2004 alors qu’elle n’a été commercialisée en Allemagne et en Autriche  qu’en 2007 et 2008 en France. En ce qui concerne la CERA, c’est très possible: début 2009, l’IAAF avait lancé une série de tests rétroactifs et la grecque Athanassia Tsoumeleka, championne olympique du 20 km marche à Athènes, était positive. On attend toujours les résultats des tests rétroactifs menés sur le Giro 2008.Ces contrôles rétroactifs sont une véritable bombe à retardement dont les effets seraient tellement dévastateurs pour l’économie du sport qu’on hésiterait peut-être à en rendre public les résultats. Mais ils permettent de révéler l’usage de médicaments détournés au stade de la recherche plusieurs années avant leur commercialisation. On peut craindre le détournement du SESTide (HEMOMER®), premier mimétique synthétique de l’EPO, des inhibiteurs de l’HIF-PH stimulant la sécrétion endogène de l’EPO (hypoxia- inducible factor-prolyl hydroxylase) dont le premier représentant est le FG-2216 (FIBROGEN).Administrable par la voie orale, cette petite molécule en essai de phase II en 2007 a causé la mort d’un patient par hépatite fulminante.


L’hormone de croissance (GH) est vraisemblablement essentiellement utilisée dans un but de récupération musculaire et de recharge en glycogène. Associée à l’insuline et aux stéroïdes anabolisants, elle devient un excellent anabolisant.


 Son test de dépistage  avait été annoncé opérationnel pour les JO d’Athènes 2004.Il était temps ! Pietro Mennea, champion olympique du 200 m en 1980 et recordman du monde en 1979 (19.72 s), avait avoué l’avoir utilisée. Et 12 ans après que Willy Voet, en route pour le départ du TDF, se soit fait arrêté avec une cargaison de produits dopants(dont de la GH), on apprend que Terry Newton, rugbyman anglais, est le premier sportif à être contrôlé positif à l’hormone de croissance lors d’un test inopiné le 24 novembre 2009.La mise au point de ce test avait été difficile car l’hormone est sécrétée par l’organisme et sa demi-vie est très courte (20 à 30 min).Le principe de la détection est basé sur l’absence d’un isoforme (20 kDa) dans l’hormone exogène ; malheureusement la fenêtre de détection est courte : 24 à 36 heures après la prise. Le test sanguin actuel (qui est en fait un double test afin d’étendre la fenêtre de détection) avait vu sa mise au point ralentie à cause de la faible quantité d’anticorps spécifique d’un isoforme (22kDa) disponible au stade de la recherche. La production de ces kits d’anticorps est maintenant passée à une échelle industrielle. Espérons que ce test fonctionnera dorénavant un peu mieux, sinon Terry Newton risquerait bien de rester longtemps le seul sportif positif à l’hormone de croissance !


L’IGF-1 (insuline growth factor-1) effecteur de la GH, reste indétectable de même que les IGF BP (binding proteins) et les sécrétagogues peptidiques de la GH.

L’insuline (hormone hypoglycémiante) permet d’augmenter le stock de glycogène hépatique et facilite le passage du glucose circulant dans les cellules. Elle permet donc d’augmenter la durée d’un effort musculaire et a un effet anabolisant. Les insulines humaines sont détectables en théorie, mais pas en pratique si on utilise des insulines rapides d’action brève.

Les corticoïdes sont devenus détectables en 1999(seuil à 30ng/ml, 2005) et l’ACTH l’est devenu en 2009.

Les stéroïdes anabolisants sont détectables depuis les JO de Montréal 1976 mais l’utilisation d’un mélange microdosé de 6 ou 7, permet de rester sous les seuils de détection. JPdM déclarait récemment que la lutte antidopage avait professionnalisé les tricheurs : les cinétiques d’élimination des produits sont étudiées et on a affaire dorénavant à un dopage  de pointe. Les « designer steroïds » (stéroïdes modifiés chimiquement pour être indétectables au contrôle) pourraient encore être utilisés : il n’y a vraisemblablement pas eu que l’affaire BALCO ; en 2002, la norboléthone (génabol)  avait été transformée en 7-déhydrogénabol par le chimiste Patrick Arnold que l’on retrouvera l’année suivante avec la THG. On commence à entendre parler des SARMs (modulateurs sélectifs des récepteurs aux androgènes) dont le chef de file est l’Ostarine, indétectable actuellement.

La testostéronepose aussi problème lors du dépistage. Le diagnostic de la prise se fait dans une 1ère étape à partir du rapport testostérone/épitestostérone. L’épitestostérone n’est pas un anabolisant et sa quantité n’augmente pas avec la prise de testostérone. Le seuil de positivité est actuellement fixé à 4.Le rapport normal est de 1,25 pour les Caucasiens et de 0,5 pour les Asiatiques. Cette valeur seuil pose un problème parce que certains individus se situent naturellement au-delà, et surtout parce que des individus ayant une valeur normale pourront prendre de faibles doses de testostérone sans être déclarés positifs.

La prise de DHEA ou d’androstènedione peut modifier le rapport T/E et prendre un mélange de testostérone et d’épitestostérone permet de maintenir le rapport en dessous de 4.

Lorsque le rapport T/E est supérieur à 4 ou lorsque la concentration des 2 substances est supérieure à 200 ng/ml, on pratique l’IRMS (spectrographie de masse de rapport isotopique du carbone) .On calcule le rapport ¹³C/¹²C. Les stéroïdes endogènes sont plus riches en ¹³C. La fenêtre de détection de l’IRMS peut être de l’ordre de 24 H seulement, si la testostérone est prise à relativement faible dose et par voie orale.

Le Pr Ronald Evans, qui a remis au goût du jour un produit cinquantenaire, l’AICAR ou GW 1516  , se rapproche  de l’AMA pour élaborer un test de dépistage de ce produit. C’est un agoniste des PPAR-Ý qui facilite l’utilisation des acides gras. Il pourrait déjà être utilisé dans les épreuves d’endurance.


Des produits n’ont pas tenu leurs promesses. Ce sont les perfluorocarbones (PFC) dont on soupçonna l’usage par le suisse Mauro Gianetti au Tour de Romandie 1998. Cela lui avait valu 15 jours d’hôpital avec insuffisance rénale et hépatique .La détection de ces PFC serait très facile dans l’air expiré. Mais les recherches continuent avec l’OXYGENT® en 2008.Ce sont aussi les substituts sanguins (HEMASSIST®, HEMOPURE®) à base d’hémoglobine d’origine humaine, bovine ou génétique. Ils ne procureraient pas d’avantage sur la performance par rapport à une solution de remplissage. L’hémoglobine est toxique (provoque une vasoconstriction) et elle doit être modifiée. Le risque d’infarctus  est multiplié par 2,7 et la mortalité augmente de 30%.Leur intérêt dans le domaine sportif a bien baissé. Et c’est également le RSR-13 : c’est un modificateur allostérique de l’hémoglobine. Il augmente le relarguage de l’oxygène par l’hémoglobine en agissant sur sa courbe de dissociation ; il diminue l’affinité de l’hémoglobine  pour l’oxygène. Il avait été testé dans le traitement anticancéreux pour augmenter l’oxygénation de la tumeur et la rendre plus sensible à la radiothérapie. Le RSR-13 aurait été utilisé sur le Giro 2001 et a été détectable dès cette année-là (limite de détection : 2ng/ml).Il a vite été abandonné dans les deux domaines, car dangereux sans  supplémentation en O² et d’une efficacité de moins d’une heure.


L’avancée la plus marquante dans la lutte antidopage reste donc le passeport sanguin qui va être vraisemblablement adopté par un nombre croissant de fédérations internationales ( FIS, IBU biathlon, ISU patinage, UCI, IAAF).Alain Garnier , directeur médical de l’AMA, citait : « Il s’agit de passer du contrôle radar, dont l’emplacement est souvent connu, à un enregistreur embarqué mesurant la vitesse en permanence ».5 dosages successifs chez un même sportif permettent de dresser sa carte d’identité hématologique. L’UCI est la première à l’utiliser. Elle abandonne donc l’hématocrite à 50% pour tous les coureurs, taux arbitrairement adopté en 1997 et qui avait contribué  à la croyance parmi le peloton d’un dopage autorisé dans certaines limites. L’UCI supprime aussi sa dispense aux 6% de coureurs qui avaient naturellement un Htc supérieur à 50%.Tous les paramètres sont reconsidérés dans l’ensemble du passeport sanguin, beaucoup plus contraignant qu’un suivi biologique. Dans ce dernier cas, les fédérations exigent de faire pratiquer l’analyse sanguine dans les 4 à 6 semaines suivant notification, ce qui laisse tout le temps aux paramètres de revenir à la normale. Dans le cas du passeport sanguin, l’analyse doit être faite sous 48 heures dans l’un des 6 laboratoires agréés et où les conditions d’analyse sont très strictes. La variation des paramètres doit être supérieure à 10% pour être jugée anormale. Le problème actuel est que lors de la réinfusion de 0,8 l de globules rouges, la variation de l’Hct  et du taux d’hémoglobine est inférieure à 10% dès le 3ème jour. D’où le dosage prochain de la masse  d’hémoglobine. Celui-ci ne peut pas être réalisé en routine actuellement car il nécessite de respirer une petite quantité de monoxyde de carbone (CO), ce que n’autorise pas le Comité d’Ethique.


L’utilisation de ce dosage dans les tests de routine apparaît urgente car les nouveaux agents stimulants de l’érythropoïèse (au nombre de 150 ?) restent indétectables pour la plupart. Augmenter la masse de l’hémoglobine est le résultat final de tout dopage sanguin. Elle n’est pas modifiée par l’hémodilution ou par l’hémoconcentration, comme l’Hct ou le taux d’hémoglobine. Mais le dosage nécessite de respirer 50 à 100 ml de CO (le corps humain en produit naturellement 30 ml/j).La quantité d’Hb-CO (carboxyhémoglobine) formée est de 5%, à la limite d’effets indésirables comme des maux de tête. Si le VO²max diminue de 3 à 4 % après ce test, on sait aussi qu’il diminue de 6% après avoir fumé une cigarette ! L’Hb-CO revient à son niveau initial 8 à 10 H après le test (le temps de demi-vie de l’Hb-CO est de 2 H).Ce test peut être réalisé 12 H avant une épreuve. Si, dans l’industrie, la médecine du travail autorise des taux d’Hb-CO dans les ambiances de travail, bien supérieurs à ceux que produit le test, celui-ci ne peut malheureusement pas encore être réalisé dans la lutte antidopage.


En 1991, JPdM déclarait : «En vérité,  il y a peu de nouveaux produits ».C’est toujours un peu vrai. On nous parle du dopage génétique, de l’athlète génétiquement modifié .Or cette méthode n’est pas encore maîtrisée. On assiste encore à un dopage classique tel qu’il existe depuis toujours. Ce n’est pas parce que l’EPO est fabriquée par génie génétique que le dopage à l’EPO est génétique. Ce n’est pas parce que l’on agit sur les facteurs de transcription de certains gènes (les PPAR) que le dopage sera génétique : dans ce cas, des médicaments banaux doivent être avalés. Le dopage actuel consiste encore à administrer des médicaments qui produisent un effet. Ce sont les effets indésirables et les doses qui sont de mieux en mieux maîtrisés. On a connu beaucoup plus rapidement les dangers de l’EPO que ceux des amphétamines mais les risques cancérigènes à long terme sont présents pour de nombreux dopants utilisés actuellement. En 2010, l’EPO entame sa 22ème année de carrière ; on voit arriver de nouvelles classes de dopants. Comme JPdM, on pourrait presque déclarer : cela fait plus de 20 ans et on en est toujours aux mêmes produits !

 

Article réalisé par Marc Kluszczynski du magasine Sport et Vie 


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