EXLUSIVITE / Un dopant presque parfait

28 Juillet 2011 , Rédigé par contre le dopage Publié dans #Etudes sur le dopage

Cet article est EXCLUSIF car il n'a pas été publié dans Sport et Vie

Les récents cas positifs d’Andrus Veerpalu en ski de fond et de Patrick Sinkewitz en cyclisme ont attiré notre attention sur l’hormone de croissance (hGH ou somatropine).Pourquoi cette hormone est-elle utilisée depuis bientôt 40 ans par les tricheurs et pourquoi certaines études, dont celle de l’AMA (1), concluent à son inefficacité dans le dopage sportif ?

A l’origine extraite de l’hypophyse de cadavres humains, elle fut fabriquée par génie génétique à partir de cellules de mammifères dès 1985 (rhu hGH ou hormone recombinante humaine). Ce polypeptide a son indication principale en thérapeutique dans le traitement du retard de croissance lié au déficit de l’hormone endogène chez l’enfant (nanisme). Une surmortalité existerait chez les patients traités pendant leur enfance même avec l’hormone synthétique alors que l’hormone extractive avait causé de nombreuses contaminations par des prions pathogènes responsables de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. La crainte d’un nouveau scandale médiatico-sanitaire fait actuellement que l’utilisation de cette fascinante hormone en thérapeutique est en chute libre. Cette hormone naturelle est impliquée dans la physiologie de l’exercice où elle joue un rôle évident, comme le montre la diminution de l’aptitude physique des sujets déficients en GH. La réponse à la GH dépend de l’intensité de l’exercice. S’il se prolonge, l’effet s’inverse : après un marathon, la GH plasmatique peut être basse. Un exercice prolongé submaximal de 45 min est le meilleur stimulus de la réponse de GH à l’exercice, surtout s’il est hypoglycémiant ou réalisé à jeun. La surdose de cette hormone correspond à une maladie grave, l’acromégalie.

L’hormone de croissance favorise la croissance du squelette et le métabolisme par un effet anabolique et anti-catabolique, et la lipolyse est également stimulée. Certains de ses effets sont transmis par des somatomédines IGF-1 et IGF-2 (insulin-like growth factor) de quelques dizaines d’acides aminés et de structure semblable à la pro-insuline. L’IGF-1 est liée dans le plasma à l’IGFBP-3 (les « binding proteins »existent sous 6 formes différentes et sont à faible ou forte affinité).La concentration d’IGFBP-3 semble se réduire dans les états de surentraînement (3) où l’on observe un blocage de sécrétion de GH à des tests de stimulation, notamment l’hypoglycémie. D’où les effets néfastes d’un entraînement trop intensif sur la croissance et la puberté. Les effets de l’IGF-1 (indétectable) sont bien connus, mais on connaît moins ceux de l’IGF-2.La forme majoritaire de la GH humaine est un polypeptide de 191 acides aminés (22 kDa de masse molaire) et une forme minoritaire est constituée de 176 aa ou 20 kDa. Si l’on savait que la GH se présentait sous 2 formes, l’isoforme à 20kDa et l’isoforme à 22 kDa, les connaissances très parcellaires jusqu’en 2007 n’ont pas empêché son emploi dans le dopage. Les doses utilisées par les sportifs dopés étaient certainement très supérieures à celles que produisaient les tumeurs somatotropes responsables de l’acromégalie, puisque les modifications morphologiques (menton, mains) apparaissaient bien plus vite que dans cette maladie.

Ses propriétés anabolisantes rapportées dans certains sports et l’absence d’un test de détection (1^ère mise au point en 2004) ont suffi à lui bâtir une réputation usurpée. Ses propriétés recherchées dans le dopage consistaient en une augmentation de la masse musculaire et de la force, en une meilleure récupération musculaire en favorisant la recharge en glycogène. Par augmentation de la lipolyse, la masse grasse est diminuée. Associée à l’insuline et aux stéroïdes anabolisants, la GH devient un excellent anabolisant. Les risques sont pourtant importants : hypertension artérielle, cardiomyopathie (insuffisance cardiaque), troubles métaboliques lipidiques, diabète, cancer. Une hypothyroïdie est possible. Fréquemment peuvent survenir rétention hydrique, œdèmes périphériques parfois importants et douloureux, raideur, arthralgie et myalgie. Un effet secondaire très rare concerne une nécrose de la tête fémorale. Signalons aussi que l’administration concomitante de corticostéroïdes peut inhiber l’effet de la GH.

Son utilisation dans le sport

Dès 1995, on se doute que la GH est l’une des drogues les plus répandues dans le sport de haut niveau. Du début de son utilisation dans les années 80 jusqu’à la mise au point de son test de détection en 2004 pour les JO d’Athènes puis sa validation en 2007, il s’est pratiquement écoulé 25 ans pendant lesquels elle a pu être employée en toute quiétude : un record pour un médicament dopant ! Pietro Mennea, champion olympique du 200 m en 1980 et recordman du monde en 1979 (19.72 sec) avait avoué l’avoir utilisée. Willy Voet, dans son livre Massacre à la chaîne en 1999, révèle que l’équipe Festina carburait entre autres à la GH dès 1995. L’hormone était surnommée « fond de jantes » car elle était sensée « préparer le terrain » à d’autres dopants ; cette vue de l’esprit traduisait en fait la déception suite au manque d’effets probants. En prévision du TDF, Alex Zülle en fait une cure au printemps 1998, tout comme Erwann Menthéour (Secret défonce, 1999) qui utilise le Saizen® en cure de 10 à 15 jours. Puis en 2002, c’est l’épouse du cycliste lituanien Raimondas Rumsas qui se fait arrêter par les douaniers à Chamonix avec dans le coffre de sa voiture des ampoules d’EPO et de GH. Plus récemment, l’USADA découvre que Kirk O’Bee, ancien champion des USA et coéquipier de Lance Armstrong chez l’US Postal, s’est procuré de la GH au Mexique et au Canada. Il sera suspendu à vie en 2010 après un 1^er contrôle positif à la testostérone en 2001.Terry Newton, rugbyman anglais, sera le 1^er sportif à être contrôlé positif à la GH lors d’un test inopiné le 24 novembre 2009, ce qui le poussera au suicide ; puis suivent les cas de Matt Socholotiuk (football américain) et de Patrick Sinkewitz qui sera le 1^er cycliste positif le 27 février 2011 au GP de Lugano.

Le test de détection

La mise au point du test sanguin de détection a été longue et difficile (on l’annonçait depuis 1998) car l’hormone est sécrétée par l’organisme et sa demi-vie est très courte : 20 à 30 minutes. Le principe de la détection est basé sur l’absence de l’isoforme 20 dans l’hormone exogène (rhu-GH) malheureusement la fenêtre de détection est courte : 24 à 36 H après la prise et peut-être même 8 à 24 H. Le rapport GH 22/GH totale passe de 0,5 à 1,43 chez un sujet dopé. On peut aussi calculer le rapport GH20/GH 22 qui diminue en cas de dopage ; ce dernier test n’est valable que dans les 10 H après administration. Le test sanguin actuel, qui est en fait un double test afin d’élargir la fenêtre de détection, avait vu sa mise au point ralentie à cause de la faible quantité d’anticorps spécifiques de l’isoforme 22 disponible au stade de la recherche. La production de ces kits d’anticorps est maintenant passée à une échelle industrielle. Reste à élargir la fenêtre de détection à 10 jours et à fabriquer un test urinaire. Les IGF-1, IGFBP et les sécrétagogues peptidiques de la GH (GHRP) sont encore indétectables.

A la fin des années 2000, on en apprend un peu plus sur la GH (2) et ses isoformes .L’affaire se complique. L’hormone de croissance rassemble en fait une centaine d’isoformes, ce qui traduit une adaptation très pointue de l’organisme à l’exercice physique et aux différentes situations métaboliques. Chaque isoforme a un rôle métabolique et un tissu cible précis, et peut exister sous forme de monomère, dimère, trimère et même pentamère. Si les isoformes 22 et 20 constituent les familles principales (21% et 6% de la GH circulante), il existe des isoformes à 27, 17 et 5 kDa. Et l’on découvre que les isoformes de la GH n’ont pas toutes les actions du polypeptide 1-191 classique. En particulier, les actions anabolisantes sont moindres pour la 20 kDa et inexistantes pour la 17 kDa et la 5 kDa. Les effets sur la glycémie et les acides gras libres circulants sont différents. L’isoforme 17 kDa est 10 à 20 fois plus hyperglycémiant que l’hormone intacte de 22 kDa, tandis que l’isoforme à 5 kDa potentialise l’insuline, hypoglycémiante ! La GH ne doit donc plus être considérée comme une hormone unique mais comme une famille de polypeptides aux activités biologiques différentes. Si l’isoforme monomérique 22 inhiberait la lipolyse, l’isoforme 20 la favorise ! L’effet diabétogène du monomérique 22 est inférieur à celui du 20.On s’aperçoit de suite que l’isoforme 20 est plus intéressante dans l’effort d’endurance que l’isoforme 22. Pendant la période de récupération, un exercice d’endurance fera sécréter les isoformes « non 22 » au temps d’action prolongé : les isoformes se regroupent en dimères ou pentamères pour prolonger l’effet de l’hormone. L’hypoglycémie post-exercice est donc évitée par les isoformes 17 et 20 et la lipolyse permet d’utiliser les graisses pendant un exercice d’endurance. Tout ceci pourrait laisser penser que les formes courtes à 17 ou 20 kDa sont proportionnellement plus abondantes dans la GH libérée à l’exercice (davantage catabolisante ou favorisant la libération de glucose et d’acides gras libres) que dans la GH sécrétée au repos (davantage anabolisante).

Pour tous ceux qui croyaient bénéficier du dopant idéal avec la GH rhu produite par génie génétique, il faut se rappeler que l’isoforme 20 est absente de cette hormone exogène, vraisemblablement à cause de la technique de fabrication. Or c’est cette isoforme qui permet la meilleure adaptation à l’exercice d’endurance : elle est lipolytique et hyperglycémiant. Avec les progrès de la science et 10 ans après, on n’est donc pas étonné qu’Alex Zülle, le cycliste suisse de la Festina, n’avait pas trouvé efficace sa cure de GH ! Encore une fois, la GH nous donne l’exemple qu’utiliser un tel produit avec aussi peu de certitudes, c’est jouer aux apprentis sorciers. On comprend aussi pourquoi certaines études concluaient à la non efficacité de la GH dans les exercices d’endurance.

(1) The effects of GH on body composition and physical performance in recreational athletes. Udo Meinhardt and coll. Ann Intern Med 2010; 152: 568-577.

Si cette étude montre bien qu’une administration de 2 mg/j d’hGH en sous-cutané pendant 8 semaines chez des sportifs amateurs de moins de 40 ans diminue la masse grasse de 2,1 kg, augmente la masse maigre de 3,3 kg et donne donc une augmentation de masse corporelle de 1,2 kg, la VO₂max n’est pas augmentée alors que la capacité anaérobie l’est de 3,9%, ce qui ferait un gain de 4/10 sec sur 100m. On se souvient que Mennea avait amélioré son temps sur 200 m de 14/100 sec en un an, mieux que Bolt sur 100 m (11/100 sec entre 2008 et 2009). Mais la question des bénéfices réels de la GH chez l’athlète de haut niveau se pose.

(2)Exercise modulation of Growth Hormon isoforms: current knowledge and future directions for the exercise endocrinologist. B.C. Nindl.Br J Sports Med 2007; 41: 346-348.

(3) Interactions entre la fonction somatotrope et l’activité musculaire.C. Peyreigne, JF Brun et coll. Science et Sports 1997 ; 12 : 4-18. Service d’exploration physiologique des hormones et des métabolismes. Hôpital Lapeyronie, Montpellier.

Article réalisé par Marc Kluszczynski du magasine Sport et Vie

Partager cet article